Component C9 · Investment I8
Project 36/14.11.2022 · Contract 760064/23.05.2023
Project 36/14.11.2022 · Contract 760064/23.05.2023
Translational hepatology · Cluj-Napoca, RomaniaHepatologie translațională · Cluj-Napoca, România
Translational research targeting fibrosis regression, reversal of endothelial dysfunction and hepatocyte regeneration in advanced liver disease
Cercetare translațională dedicată regresiei fibrozei, reversibilității disfuncției endoteliale și regenerării hepatocitare în boala hepatică avansată
For decades, cirrhosis was considered irreversible. 3RE-VALID built a research platform to measure whether advanced liver disease goes backwards — and how fast each part of the organ recovers.
Timp de decenii, ciroza a fost considerată ireversibilă. 3RE-VALID a construit o platformă de cercetare pentru a măsura dacă boala hepatică avansată poate regresa — și cât de repede își revine fiecare componentă a organului.
A platform for studying how the liver heals itself.
O platformă pentru studiul modului în care ficatul se vindecă.
To address current challenges in advanced liver disease, 3RE-VALID set out to build a modern translational research platform dedicated to liver healing and regeneration.
Pentru a răspunde provocărilor actuale din boala hepatică avansată, 3RE-VALID și-a propus să construiască o platformă modernă de cercetare translațională dedicată vindecării și regenerării hepatice.
Using in vitro and in vivo experimental models, the project investigates the mechanisms behind the regression of liver fibrosis, the restoration of sinusoidal endothelial function, and hepatocyte regeneration. Integrating these data through systems-biology approaches allows a deeper understanding of these processes and the identification of potential new therapeutic targets. In parallel, multi-omic assessment of circulating extracellular vesicles is used to identify predictive biomarkers of liver healing.
Folosind modele experimentale in vitro și in vivo, proiectul investighează mecanismele din spatele regresiei fibrozei hepatice, refacerii funcției endoteliale sinusoidale și regenerării hepatocitare. Integrarea acestor date prin abordări de biologie a sistemelor permite o înțelegere mai profundă a acestor procese și identificarea unor potențiale noi ținte terapeutice. În paralel, evaluarea multi-omică a veziculelor extracelulare circulante este folosită pentru a identifica biomarkeri predictivi ai vindecării hepatice.
Alongside the experimental work, the project has developed a prospective registry and a dedicated biobank for advanced liver disease, which will support the validation of future research hypotheses and the transfer of results into clinical practice.
Pe lângă activitatea experimentală, proiectul a dezvoltat un registru prospectiv și o biobancă dedicată bolii hepatice avansate, care vor sprijini validarea unor ipoteze de cercetare viitoare și transferul rezultatelor în practica clinică.
The project runs at the "Iuliu Hațieganu" University of Medicine and Pharmacy, Cluj-Napoca, across three locations:
Proiectul se desfășoară la Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu" Cluj-Napoca, în trei locații:
To develop a translational research platform in advanced liver disease, focused on the regression of liver fibrosis, the reversal of portal hypertension and endothelial dysfunction, and the stimulation of liver regeneration and functional recovery.
Dezvoltarea unei platforme de cercetare translațională în boala hepatică avansată, axată pe regresia fibrozei hepatice, reversibilitatea hipertensiunii portale și a disfuncției endoteliale, precum și pe stimularea regenerării hepatice și a recuperării funcționale.
Prof. Bosch was one of the defining figures of world hepatology. His scientific and academic contributions had a profound impact on the development of research and clinical practice in liver disease.
Prof. Bosch a fost una dintre figurile definitorii ale hepatologiei mondiale. Contribuțiile sale științifice și academice au avut un impact profund asupra dezvoltării cercetării și a practicii clinice în bolile hepatice.
Prof. Valla is recognised for his contributions to portal hypertension and vascular liver diseases. Since 1976 he has published over 350 scientific articles, more than 100 of them on vascular liver diseases and over 50 on portal hypertension and its complications. His work substantially raised awareness of the impact of vascular liver diseases on patient survival and quality of life, and he led the process through which France established its National Reference Centre for vascular liver diseases.
Prof. Valla este recunoscut pentru contribuțiile sale în domeniul hipertensiunii portale și al bolilor vasculare hepatice. Din 1976 a publicat peste 350 de articole științifice, dintre care peste 100 despre bolile vasculare hepatice și peste 50 despre hipertensiunea portală și complicațiile sale. Activitatea sa a crescut semnificativ conștientizarea impactului bolilor vasculare hepatice asupra supraviețuirii și calității vieții pacienților, iar el a coordonat procesul prin care Franța a înființat Centrul Național de Referință pentru bolile vasculare hepatice.
The project brought together a multidisciplinary team of experienced researchers, postdoctoral researchers, doctoral students, technicians and research assistants.
Proiectul a reunit o echipă multidisciplinară de cercetători cu experiență, cercetători postdoctorali, doctoranzi, tehnicieni și asistenți de cercetare.
Proteomic analysis was carried out by the proteomics team of the "Prof. Dr. Octavian Fodor" Regional Institute of Gastroenterology and Hepatology, Cluj-Napoca.
Analiza proteomică a fost realizată de echipa de proteomică a Institutului Regional de Gastroenterologie și Hepatologie „Prof. Dr. Octavian Fodor", Cluj-Napoca.
Romania's first experimental liver haemodynamics laboratory.
Primul laborator experimental de hemodinamică hepatică din România.
The project created and equipped modern research facilities to support experimental and translational work in advanced liver disease. This moved liver research in Cluj-Napoca from a purely clinical and histological capability to full experimental translational capability, methodologically comparable to European reference laboratories.
Proiectul a creat și echipat facilități moderne de cercetare pentru a susține activitatea experimentală și translațională în boala hepatică avansată. Astfel, cercetarea hepatică din Cluj-Napoca a trecut de la o capacitate pur clinică și histologică la o capacitate experimentală translațională completă, comparabilă din punct de vedere metodologic cu laboratoarele de referință europene.
Carbon tetrachloride was given to 83 male Wistar rats for 8, 12 or 16 weeks, then withdrawn, with recovery followed for a further 4 to 8 weeks. Every animal was assessed by histology, elastography and invasive haemodynamics; 63 livers were also profiled by quantitative proteomics. Comparing progression against spontaneous regression gives the following ranking.
Tetraclorura de carbon a fost administrată la 83 de șobolani Wistar masculi timp de 8, 12 sau 16 săptămâni, apoi întreruptă, recuperarea fiind urmărită încă 4 până la 8 săptămâni. Fiecare animal a fost evaluat prin histologie, elastografie și hemodinamică invazivă; 63 de ficați au fost analizați și prin proteomică cantitativă. Compararea progresiei cu regresia spontană oferă următorul clasament.
Inflammation resolves first. Stiffness follows. Vascular resistance improves later, and portal flow later still. Structural fibrosis is slowest — and the proteome registers it before the histology does.
Inflamația se rezolvă prima. Rigiditatea urmează. Rezistența vasculară se ameliorează mai târziu, iar fluxul portal și mai târziu. Fibroza structurală este cea mai lentă — iar proteomul o înregistrează înainte ca histologia să o facă.
Residual liver stiffness at the end of recovery rises with how long the toxin was given before withdrawal (Spearman ρ=0.74; p<0.001). In the most advanced group, stiffness was higher after six weeks of recovery than after four (11.17 vs 8.99 kPa; p=0.043) — a plateau rather than continued improvement.
Rigiditatea hepatică reziduală la finalul recuperării crește cu durata administrării toxinei înainte de întrerupere (Spearman ρ=0.74; p<0.001). În grupul cel mai avansat, rigiditatea a fost mai mare după șase săptămâni de recuperare decât după patru (11.17 vs 8.99 kPa; p=0.043) — un platou, nu o ameliorare continuă.
Liver stiffness (kPa) at the end of spontaneous regression, by induction duration → recovery duration. Kruskal–Wallis p<0.001.
Rigiditate hepatică (kPa) la finalul regresiei spontane, în funcție de durata inducției → durata recuperării. Kruskal–Wallis p<0.001.
Differentially abundant proteins per comparison (FDR<0.05, |log2FC|≥0.26). Reversibility contrasts return hundreds of proteins. Four weeks of recovery versus six, after the same 16-week induction, returns none — a genuine internal biological control, and the project's candidate molecular signature for a point of no return.
Proteine diferențial abundente per comparație (FDR<0.05, |log2FC|≥0.26). Contrastele de reversibilitate returnează sute de proteine. Patru săptămâni de recuperare față de șase, după aceeași inducție de 16 săptămâni, nu returnează niciuna — un veritabil control biologic intern și semnătura moleculară propusă de proiect pentru un punct de neîntoarcere.
Fibronectin-1, galectin-1 and galectin-3 fell in all three reversibility contrasts — the most reproducible proteomic markers of fibrosis regression in the study.
Fibronectina-1, galectina-1 și galectina-3 au scăzut în toate cele trei contraste de reversibilitate — cei mai reproductibili markeri proteomici ai regresiei fibrozei din studiu.
Simvastatin, aspirin and rivaroxaban were given for eight weeks after the toxin was withdrawn, to test whether they accelerate reversibility. In this interim sample none of the three matched the recovery seen without any drug.
Simvastatina, aspirina și rivaroxabanul au fost administrate timp de opt săptămâni după întreruperea toxinei, pentru a testa dacă accelerează reversibilitatea. În acest eșantion interimar, niciunul dintre cele trei nu a egalat recuperarea observată fără niciun medicament.
| MeasureParametru | UntreatedNetratat | SimvastatinSimvastatină | Rivaroxaban | AspirinAspirină |
|---|---|---|---|---|
| Portal pressure (mmHg)Presiune portală (mmHg) | 9.19 | 19.51 | 22.73 | 14.65 |
| Portal blood flow (mL/min)Flux sanguin portal (mL/min) | 8.72 | 18.73 | 48.36 | 24.25 |
| Vascular resistanceRezistență vasculară | 1.12 | 1.51 | 0.78 | 0.63 |
| Liver stiffness (kPa)Rigiditate hepatică (kPa) | 4.85 | 12.85 | 16.39 | 14.94 |
| Fibrosis (Metavir)Fibroză (Metavir) | — | 3.67 | 4.00 | 4.00 |
| AscitesAscită | 0/7 | 2/6 | 7/8 | 5/8 |
| MortalityMortalitate | 1/8 | 2/8 | 3/8 | 0/8 |
The only drug with a distinct molecular signature — eleven mevalonate-pathway enzymes rose, the expected compensatory response to HMG-CoA reductase inhibition. Proof the drug was biologically active in the tissue, without a matching change in fibrosis markers.
Singurul medicament cu o semnătură moleculară distinctă — unsprezece enzime ale căii mevalonatului au crescut, răspunsul compensator așteptat la inhibiția HMG-CoA reductazei. Dovadă că medicamentul a fost activ biologic în țesut, fără o modificare corespunzătoare a markerilor de fibroză.
Highest portal flow of any group in the study, ascites in 7 of 8 animals, and 3 deaths. This runs against previously published benefit in cirrhotic rats. With n=8 it is a safety signal to monitor, not a conclusion.
Cel mai mare flux portal dintre toate grupurile din studiu, ascită la 7 din 8 animale și 3 decese. Acest lucru contrazice beneficiul publicat anterior la șobolanii cirotici. Cu n=8, este un semnal de siguranță de monitorizat, nu o concluzie.
Lowest portal pressure and vascular resistance among the treated arms, and no deaths — consistent with observational human data linking daily aspirin to slower fibrosis progression in fatty liver disease.
Cea mai mică presiune portală și rezistență vasculară dintre brațele tratate și niciun deces — în concordanță cu datele observaționale la om care leagă aspirina zilnică de o progresie mai lentă a fibrozei în boala hepatică grasă.
The following result indicators were committed to under the financing contract.
Următorii indicatori de rezultat au fost asumați prin contractul de finanțare.
Publication or acceptance for publication of 3 scientific articles in journals indexed in Science Citation Index Expanded, Social Sciences Citation Index or Arts & Humanities Citation Index, ranked in the first quartile (Q1) of the relevant Web of Science category.
Publicarea sau acceptarea spre publicare a 3 articole științifice în reviste indexate în Science Citation Index Expanded, Social Sciences Citation Index sau Arts & Humanities Citation Index, clasate în primul cuartil (Q1) al categoriei Web of Science relevante.
Submission of at least one Horizon Europe proposal.
Depunerea a cel puțin unei propuneri Horizon Europe.
Submission of a minimum of three proposals to national research, development and innovation competitions.
Depunerea a minimum trei propuneri la competiții naționale de cercetare, dezvoltare și inovare.
Five articles were published within the project; see the list below. Quartile classification is per the relevant Web of Science category for the year of publication.
Cinci articole au fost publicate în cadrul proiectului; vezi lista de mai jos. Clasificarea pe cuartile este conform categoriei Web of Science relevante pentru anul publicării.
Articles published or accepted for publication in international journals within the project.
Articole publicate sau acceptate spre publicare în reviste internaționale în cadrul proiectului.
Publications arising from this project acknowledge:Publicațiile care rezultă din acest proiect includ mențiunea: "This work was supported by the Romanian National Recovery and Resilience Plan, Component C9 – Support for the private sector, research, development and innovation, Investment I8, project 36/14.11.2022, contract 760064/23.05.2023, funded by the European Union – NextGenerationEU."
Submitted to the European Rare Disease Research Alliance (ERDERA) call:
Depus în cadrul apelului European Rare Disease Research Alliance (ERDERA):
Resolving Uncertain and Complex Genetic Variants in Patients with Primary Antibody Deficiencies and Immune Dysregulation to Achieve Diagnostic Clarity through Functional Genomics, Multi-Omics and Systems Biology.
The results and expertise developed within the project contributed to the submission of the following proposals:
Rezultatele și expertiza dezvoltate în cadrul proiectului au contribuit la depunerea următoarelor propuneri:
Advanced biomedical research capacity that did not previously exist in Romania.
Capacitate avansată de cercetare biomedicală care nu exista anterior în România.
3RE-VALID contributes to strengthening advanced biomedical research in Romania and to developing new therapeutic strategies for patients with advanced chronic liver disease.
3RE-VALID contribuie la consolidarea cercetării biomedicale avansate în România și la dezvoltarea unor noi strategii terapeutice pentru pacienții cu boală hepatică cronică avansată.
The results support the identification of predictive biomarkers and new therapeutic targets, advancing personalised medicine and improving the outlook for patients with liver fibrosis and portal hypertension.
Rezultatele susțin identificarea de biomarkeri predictivi și noi ținte terapeutice, avansând medicina personalizată și îmbunătățind prognosticul pacienților cu fibroză hepatică și hipertensiune portală.
UMF project leadResponsabil proiect UMF
Conf. Univ. Dr. Procopeț Bogdan Dumitru
bogdan.procopet@umfcluj.ro